Das Endocannabinoidsystem (ECS)

Das Endocannabinoid-System (ECS) besteht aus Rezeptoren, deren Liganden und Enzymen, die für die Synthese und den Abbau der Liganden verantwortlich sind. Das ECS reguliert auf unterschiedlichen Ebenen die geistig-körperliche Homöostase. Neben den bekanntesten Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 wird GPR55 neuerdings als potentieller CB3 Rezeptor diskutiert. Die bekanntesten Endocannabinoide sind Anandamid und 2-AG; sie werden postsynaptisch freigesetzt und modulieren die Neurotransmission durch Aktivierung präsynaptischer CB1-Rezeptoren. Unter anderem moduliert das ECS GABAA (inhibitorische Neurotransmission) und Glutamatfreisetzung (exzitatorische Neurotransmission). Ein Endocannabinoid-Mangel, der zu verschiedenen körperlichen und psychischen Erkrankungen beiträgt, kann mit pflanzlichen Cannabinoiden ausgeglichen werden.

Unter dem Begriff Endocannabinoid-System (ECS) versteht man ein Konglomerat von Rezeptoren (Cannabinoid-Rezeptoren), deren körpereigene Liganden (Endocannabinoide) und Enzyme, die für die Synthese und den Abbau der Endocannabinoide verantwortlich sind. Seinen Namen erhielt das Endocannabinoid-System in der Tat von der Pflanze Cannabis, denn während die darin enthaltene Psychotrope Substanz (das Cannabinoid Δ9-THC) bereits in den 1960er Jahren isoliert wurde1, klonte man den ersten körpereigenen Rezeptor, an den Δ9-THC bindet, erst in den 1990er Jahren2 und benannte ihn entsprechend. Das ECS ist vornehmlich ein neuromodulatorisches System, das unter anderem in die Entwicklung des zentralen Nervensystems und später die neurale Plastizität (für Lernen und Gedächtnis relevant) eingreift. Das ECS hilft überdies dem Körper, adäquat auf endogene (z.B. entzündliche) und exogene (z.B. Trauma, Umweltgifte) Schäden zu reagieren. In einigen Publikationen ist die Funktion des ECS wie folgt zusammengefasst: Es reguliert die geistig-körperliche Homöostase durch „entspannen, essen, schlafen, vergessen und schützen“3.

Wissenschaftler bezeichnen das ECS daher inzwischen metaphorisch als einen „Mikrokosmos der Psychoneuroimmunologie bzw. der Körper-und-Geist-Medizin“3.

Die am häufigsten vorkommenden Cannabinoid-Rezeptoren sind die CB1– und CB2-Cannabinoid-Rezeptoren. Beide Rezeptoren besitzen sieben Transmembrandomänen, sind an G-inhibitorische Proteine gekoppelt und mit Signalkaskaden wie die Adenylylcyclase und cAMP, Mitogen-aktiviertes Protein (MAP) -Kinase und die Regulation von intrazellulärem Calcium verknüpft.4 Einige Cannabinoide besitzen überdies Bindungsaffinität zu transienten Rezeptorpotential Vanilloidkanälen (TRPVs) und Peroxisomenproliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARs).

Die CB1-Rezeptordichte ist am höchsten in den Basalganglien des Mesencephalons (Substantia nigra pars reticulata und Globus pallidus), im Hippocampus und dem Cerebellum, was nicht überraschend ist, bedenkt man den bekannten Einfluss des Endocannabinoidsytems auf Kognition und Bewegung/Koordination. Die dagegen sehr niedrige CB1-Rezeptordichte im Hirnstamm, welcher basale Vitalfunktionen wie z.B. die Atmung steuert, erklärt möglicherweise, weshalb mit Δ9-THC praktisch keine tödliche Überdosierung möglich ist. Der CB2-Rezeptor ist in erster Linie mit dem Immunsystem assoziiert und wird auf Immunzellen, einschließlich Mikrogliazellen im Nervensystem, exprimiert.5 Erst kürzlich wurde mit GPR55 ein weiterer G-Protein gekoppelter Rezepter identifiziert, welcher Bindungsaffinität zu verschiedenen Endo- und Phytocannabinoiden besitzt; inzwischen wird dieser Rezeptor als CB3-Rezeptor des ECS diskutiert. Anders als CB1 und CB2 ist GPR55 jedoch nicht an inhibitorische G-Proteine gekoppelt, sondern an G-alpha Proteine.

Die am besten untersuchten endogenen (d.h. körpereigenen) Cannabinoide sind die Lipide 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) und Arachidonylethanolamid (AEA), auch Anandamid genannt (von Ananda, Sanskrit für: Glückseligkeit). Anandamid ist das Ethanolamin-Derivat der Arachidonsäure, einer vierfach ungesättigten Fettsäure, die besonders häufig im zentralen Nervensystem vorkommt.4 Endocannabinoide werden postsynaptisch freigesetzt und modulieren die Neurotransmission durch Aktivierung präsynaptischer CB1-Rezeptoren. Sie wirken somit als retrograde Signale im Sinne eines Feedback-Loops. 2-AG ist der Haupt-CB1-Rezeptor-Agonist im Gehirn, wo es in mikromolaren Konzentrationen gefunden wird. Physiologische und pharmakologische Studien belegen, dass das ECS an der Regulation von GABAA (inhibitorische Neurotransmission) und Glutamatfreisetzung (exzitatorische Neurotransmission) beteiligt ist, offenbar bindet 2-AG – ähnlich wie zahlreiche sedierende und anxiolytische Medikamente – sogar an den GABAA Rezeptor selbst und ist in der Lage, dessen Bindungsaffinität zu Neurosteroiden allosterisch zu modulieren.5 Anandamid (AEA) beeinflusst unter anderem die serotonerge Neurotransmission, indem es das Signal des 5-HT1A Rezeptors potenziert und des 5-HT2A-Rezeptors hemmt. Es wird inzwischen hypothetisiert, dass ein „Endocannabinoid-Mangel-Syndrom“ zur Ätiologie bei Migräne, Fibromyalgie, Reizdarmsyndrom, psychischen Störungen und anderen Krankheiten beiträgt.6 Ein Mangel an endogenen Cannabinoiden kann durch Zufuhr exogener Phyto-Cannabinoid medikamentös ausgeglichen werden; McPartland et al. fassten 2014 in einem Review3 darüber hinaus komplementäre Therapieansätze zusammen, welche tonisierend auf das ECS wirken (z.B. Ernährungsumstellung, Entspannungsmethoden).

AEA wird hauptsächlich durch das Enzym Fettsäureamidhydrolase 1 (FAAH1) katabolisiert, und 2-AG wird durch Monoacylglycerinlipase (MAGL) und, in geringerem Maße, α,β-Hydrolase-6 (ABHD-6), Cyclooxygenase 2 (COX2) und FAAH1 abgebaut.3 Eine Veränderung dieser Enzymfunktionen (z.B. auch durch Mutationen) führt konsequenterweise zu veränderten AEA- und 2-AG Spiegeln im Organismus.

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[1] Y. Gaoni, R. Mechoulam: Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. In: Journal of the American Chemical Society. 86, 1964, S. 1646, doi:10.1021/ja01062a046

[2] Marx J. Marijuana receptor gene cloned. Science. 1990;249(4969):624-626. doi:10.1126/SCIENCE.2166339 (kein pdf)

[3] McPartland JM, Guy GW, Di Marzo V. Care and Feeding of the Endocannabinoid System: A Systematic Review of Potential Clinical Interventions that Upregulate the Endocannabinoid System. Romanovsky AA, ed. PLoS One. 2014;9(3):e89566. doi:10.1371/journal.pone.0089566

[4] Cabral GA, Rogers TJ, Lichtman AH. Turning Over a New Leaf: Cannabinoid and Endocannabinoid Modulation of Immune Function. J Neuroimmune Pharmacol. 2015;10(2):193-203. doi:10.1007/s11481-015-9615-z

[5] Sigel E, Baur R, Rácz I, et al. The major central endocannabinoid directly acts at GABA A receptors. doi:10.1073/pnas.1113444108

[6] Russo EB. Clinical endocannabinoid deficiency (CECD): can this concept explain therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions? Neuro Endocrinol Lett. 2008;29(2):192-200. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18404144. Accessed July 31, 2018.