ECS & das Immunsystem

Das Vorhandensein von Cannabinoidrezeptoren auf Zellen des Immunsystems sowie anekdotische und historische Beobachtungen, die zeigen, dass der Konsum von Cannabis starke immunmodulatorische Effekte mit sich bringt, führte zur Erforschung der Funktion und Rolle dieser Rezeptoren im Kontext der immunologischen Zellantwort. Das Endocannabinoidsystem greift modulatorisch sowohl in die Reifung der Immunzellen in primären lymphatischen Geweben als auch in deren Effektorfunktionen wie z.B. die Zytokinsekretion ein. Die regulierende Wirkung von Cannabinoiden auf T – und B – Lymphozyten, natürliche Killerzellen (NK), Makrophagen und Mikroglia ist inzwischen unumstritten, benötigt in der Zukunft jedoch noch detailliertere Erforschung zum besseren Verständnis. Bereits jetzt lässt sich aber schlussfolgern, dass Cannabinoide zur Behandlung von (chronisch) entzündlichen Erkrankungen in Betracht gezogen werden sollten.

Seit der Entdeckung der Cannabinoidrezeptoren und ihrer endogenen Liganden wurden bedeutende Fortschritte bei der Untersuchung der physiologischen Funktionen des Endocannabinoidsystems für Gesundheit und Krankheit gemacht. Das Vorhandensein von Cannabinoidrezeptoren auf Zellen des Immunsystems sowie anekdotische und historische Beobachtungen, die darauf hindeuten, dass der Konsum von Cannabis starke immunmodulatorische Effekte mit sich bringt, führte zur Erforschung der Funktion und Rolle dieser Rezeptoren im Kontext der immunologischen Zellantwort. Die Wirkung von cannabimimetischen Wirkstoffen auf T – und B – Lymphozyten, natürliche Killerzellen (NK), Makrophagen und Mikroglia ist inzwischen unumstritten, benötigt in der Zukunft jedoch noch detailliertere Erforschung zum besseren Verständnis. Bereits jetzt lässt sich aber schlussfolgern, dass Cannabinoide zur Behandlung von (chronisch) entzündlichen Erkrankungen wie z.B. Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis, Diabetes oder allergischem Asthma in Betracht gezogen werden sollten.1 Einige Autoren betrachten die beiden Systeme als so eng miteinander verknüpft, dass sie in den wissenschaftlichen Publikationen sogar vom „Immuno-Cannabinoidsystem“ sprechen.4

Das Immunsystem ist ein komplexes Netzwerk von Zellen, Gewebebestandteilen und löslichen Mediatoren, einschließlich Zytokinen und Hormonen (Abbildung 1). Zytokine sind Botenstoffe, die von Zellen des Immunsystems produziert werden, um die Immunantwort zu regulieren. Zu den pro-inflammatorischen Zytokinen gehört z.B. TNF-alpha (Tumor-Nekrose-Faktor alpha). Zu den anti-inflammatorischen Zytokinen zählen in erster Linie die Interleukine IL-10 (Interleukin-10), IL-4 (Interleukin-4) sowie IL-11 (Interleukin-11).

Abb. 1 (adaptiert aus: Klein et al., Pain Res Manage 2001)2

Stammzellen reifen zu kompetenten Lymphozyten (Sub-Population der Leukozyten; B- T- und NK Zellen) in primären lymphoiden Organen wie Thymus und Knochenmark (KM) heran. Die reifen Lymphozyten wandern in sekundäre lymphatische Organe wie Milz, Lymphknoten, Blut, bronchiales Lymphgewebe (BALT), Darm-assoziiertes Lymphgewebe (GALT) und Haut, wo sie mit den anderen zellulären Hauptkomponenten des Immunsystems interagieren. Ein Fremd-Antigen induziert die Zellen zu verschiedenen Effektorfunktionen der Immunität, einschließlich zellvermittelter Immunität (CMI) und Antikörper-Sekretion, Allergie und Autoimmunität, Chemokin- und Zytokin-Sekretion wie Interferone (IFNs) und Tumornekrosefaktor (TNF) und Neuroimmunhormone wie Endorphine und Anandamid.

In primären lymphatischen Organen (z.B. Thymus, Knochenmark) reifen Stammzellen zu Leukozyten, d.h. weißen Blutkörperchen, heran. T-Zellen entwickeln sich im Thymus, B-Zellen im Knochenmark (engl. bone marrow). B-Zellen produzieren Antikörper, welche sich an ein Pathogen heften und ermöglichen so dem Immunsystem, Pathogene zu erkennen und zu eliminieren. T-Helfer-Zellen signalisieren den B-Zellen, solche Antikörper zu produzieren und sie erhöhen auch die Fähigkeit der Makrophagen (eine weitere Klasse von Leukozyten), Pathogene zu phagozytieren („fressen“). T-Killer-Zellen sind, wie ihr Name schon sagt, neben den NKs (Natürliche Killerzellen) die Killer unter den Leukozyten. Sie zerstören alle Zellen, die z.B. von Viren infiziert wurden. Eine weitere wichtige Art von Leukozyten sind die dendritischen Zellen. Wenn Pathogene in den Organismus eindringen, signalisieren dendritische Zellen durch Antigen-Präsentation (Antigene sind Proteine oder sonstige Bestandteile des phagozytierten Pathogens) den T-Helfer-Zellen, um welche Art von Erreger es sich handelt und wie dieser zerstört werden kann; daraufhin erfolgt eine komplex orchestrierte Immunantwort (z.B. durch vermehrte Produktion / mitotische Teilung der benötigten Abwehrzellen). Mikrogliazellen übernehmen im Gehirn ähnliche Aufgaben wie Makrophagen oder dendritische Zellen. Mastzellen, eosinophile und basophile Granulozyten enthalten Botenstoffe wie Histamin und Heparin, welche sofort ausgeschüttet werden, sobald ein Pathogen identifiziert wird. Es kommt dann zu einer heftigen Entzündungsreaktion (Rötung, Jucken/Schmerz, Schwellung), welche neben anderen chemotaktischen Signalen den übrigen Immunzellen signalisiert, zum Ort des Geschehens zu wandern und bei der Abwehr zu helfen. Regulatorische T-Zellen stellen sicher, dass die Immunantwort zu gegebener Zeit wieder beendet wird.3

Bei der Reifung der Stammzellen zu Immunzellen wird die Entwicklung von solchen Immunzellen gefördert, die Fremd-Antigene erkennen und unterdrückt, welche körpereigene Antigene erkennen, wodurch die Tendenz zur Autoimmunität unterdrückt wird. Die Reifung in diesen Organen wird durch Hormone wie z.B. Corticosteroide (Stresshormone der Nebennierenrinde) und Zytokine gesteuert und kann durch Medikamente wie Cannabinoide moduliert werden. Reife Lymphozyten verlassen Thymus und Knochenmark und wandern zu sekundären lymphatischen Organen wie Milz oder Lymphknoten. Hier wird die Immunantwort ausgelöst, wenn Antigene oder Mikroben vom Organismus detektiert worden sind. Jede der beschriebenen zellulären Interaktionen wird ebenfalls durch Hormone und Zytokine reguliert, so dass auch hier Medikamente wie Cannabinoide als Modulatoren sekundär eingreifen.

In einem 2005 im Journal of Immunology publizierten Review1 fassten die Autoren einige der bisher nachgewiesenen Wirkungen der Phytocannabinoide CBD und THC auf die Zytokin-Sekretion verschiedener Leukozyten-Subtypen zusammen. Die folgende Tabelle ist dieser Arbeit entnommen:

Effects of cannabinoids on cytokine production
Cytokine System Drug Reference
Increase in cytokine production
IL-1 In vitro mouse macrophages THC Zhu et al., 1994
In vivo mouse serum THC Klein et al., 1993
In vitro mouse macrophages THC Newton et al., 1998
TNF In vitro human monocytes THC Shiver et al., 1994
In vivo mouse serum THC Klein et al., 1998
In vitro mouse macrophages THC Newton et al.,1998
IL-4 In vitro human T cell dendritic cell co-culture THC Yuan et al., 1993
IL-6 In vivo mouse Serum THC klein et al., 1993
IL-12 In vitro/ex vivo mouse macrophages CBD Sacerdote et al., 2005
Decrease in cytokine production
IFN-Ɣ Ex vivo mouse spleen THC Blanchard et al., 1986
In vitro human NK cells THC Srivastava et al., 1998
In vitro mouse splenocytes THC Blanchard et al., 1986
In vitro human PBMC THC/CBD Watzl et al.,1991
In vitro human T cell dendritic cell co-culture THC Yuan et al., 2002
In vitro mouse splemocytes THC Newton et al., 1998
TNF Macrophage cell lines THC Zheng et al.,1992
In vitro human NK cells THC Kusher et al., 1994
In vitro human PBMC CBD Watzl et al.,1991
In vitro human NK cells THC Srivastava et al.,1998
IL-1 In vitro human PBMC CBD Watzl et al.,1991
IL-2 In vitro mouse spleen THC Nakano et al., 2005
IL-10 In vitro human T cells THC/CBD Srivastava et al., 1998
In vitro/ex vivo mouse macrophages CBD sacerdote et al., 2005
IL-12 In vitro mouse splentocytes/macrophages THC Newton et al., 1998
THC- Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol; CBD - cannabidiol; PBMC - peripheral blood monocytes. (aus: Croxford JL, Yamamura T., J Neuroimmunol. 2005)

Die Autoren hypothetisieren, dass CB1-vermittelte zentrale Wirkungen über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Stressachse (HPA-Achse) die Helfer-T-Zell Aktivität als Folge der Sekretion von Corticosteroiden beeinflussen. Überdies könnten CB2-Rezeptoren, die auf Immunzell-Subpopulationen exprimiert werden, über G-Protein gekoppelte second messenger Signale (siehe Abb. 2) z.B. bei der Modulation des Zytokin-Profils beteiligt sein, wodurch unter anderem die relative Reifung der unterschiedlichen T-Zell Subtypen beeinflusst wird. Immunzellen exprimieren nach Stimulation mit Antigenen und anderen bioaktiven Substanzen häufig neue Genprodukte. Dies scheint auch nach Stimulation der Cannabinoidrezeptoren der Fall zu sein.

Ein Einstrom von Ca2+ aktiviert Phospholipasen (PL), die die Umwandlung von Membran-Arachidonsäure (AA) in Endocannabinoide wie Anandamid (ANA), 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) und 2-Arachidonylglycerylether (2-AGE) bewirken. Die Endocannabinoide können durch Fettsäureamidhydrolase (FAAH) aufgenommen und metabolisiert werden oder können an CB1 oder CB2 binden. Dies sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), die über G-Protein-Untereinheiten Gα, -β und -γ signalisieren können, was zu einer Modulation von Stickstoffmonoxid (NO) und Adenylylcyclase (AC) führt. In Neuronen kann diese Signalisierung zu einer Änderung der K+ – und Ca2+ – Ströme und der Sekretion von Transmittern wie y-Aminobuttersäure (GABA) führen. Darüber hinaus kann CB1– und CB2-Signalisierung zur Aktivierung vieler anderer Faktoren führen, einschließlich PLC, Proteinkinase C (PKC), Kernfaktor-kB (NF-ϰB), extrazellulärer signalregulierter Proteinkinase (ERK), fokaler Adhäsionskinase (FAK), Steroidrezeptor-Coaktivator (Src), Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) und MAPK-Kinase (MEK).

Abb. 2 Second Messenger Signale nach Cannabinoidrezeptor-Stimulation am Beispiel einer neuronalen Zelle; aus: Klein et al., 20034

Zusammenfassend ist anzunehmen, dass Endocannabinoid-Signalwege in lymphoidem Gewebe eine tonische Kontrollinstanz der Immunzellaktivierung darstellen und so die spontane Aktivierung von Immun-Effektorzellen begrenzt wird.

 

Die hemmende Wirkung von Cannabinoiden auf die Immunfunktionen scheint dabei aber vorübergehend zu sein, was bedeutet, dass im Falle einer Infektion die inhibitorische Wirkung durchaus überwunden wird. Dies scheint durch verringerte Cannabinoid-Rezeptorexpression nach Aktivierung einiger Immunzelltypen unterstützt zu werden. Darüber hinaus deutet die transiente Natur der Cannabinoid-Wirkung auf die Zellfunktionen des Immunsystems an, dass trotz minimaler Nebenwirkungen eine langfristige Verabreichung der Cannabinoid-Medizin angezeigt ist. Jüngste Studien deuten ferner auf unterschiedliche Wirkung von synthetischen, pflanzlichen und Endocannabinoiden auf das Immunsystem hin, welche auch dosisabhängig ist. Endocannabinoide wurden mit der Induktion einiger Cytokine sowie der Wanderung (Chemotaxis, Adhäsion) von Immunzellen, z.B. B-Zellen, in Verbindung gebracht.1

Es bleibt vor diesem Hintergrund zu wünschen, dass Immunologen in Zukunft die erfolgsversprechenden Effekte des Endocannabinoidsystems und pflanzlicher Liganden bei Krankheiten des Immunsystems noch detaillierter erforschen, damit noch mehr Patienten vom therapeutischen Potential der nebenwirkungsarmen Cannabinoid-Medizin profitieren können.

Share on facebook
Share on twitter
Share on pinterest
Share on email
Share on print

[1] Croxford JL, Yamamura T. Cannabinoids and the immune system: Potential for the treatment of inflammatory diseases? doi:10.1016/j.jneuroim.2005.04.023

[2] Klein TW, Newton CA, Friedman H. Cannabinoids and the immune system. Pain Res Manag. 2001;6(2):95-101. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11854771.

[3] Immunobiology, 5th edition. The Immune System in Health and Disease. Charles A Janeway, Jr, Paul Travers, Mark Walport, and Mark J Shlomchik. ISBN-10: 0-8153-3642-X.

[4] Klein TW, Newton C, Larsen K, et al. The cannabinoid system and immune modulation. J Leukoc Biol. 2003;74(4):486-496. doi:10.1189/jlb.0303101