ECS & das Nervensystem

Das Nervensystem ist unterteilt in das zentrale (Hirn, Rückenmark) und das periphäre Nervensystem (Sympathikus, Parasympathikus, ENS). Endocannabinoid-Rezeptoren werden sowohl im ZNS als auch auf Neuronen des peripheren Nervensystems und anderen assoziierten Zelltypen exprimiert; der häufigste Rezeptor ist CB1. Die Hauptfunktion des Endocannabinoidsystems besteht in der Hemmung der Freisetzung anderer Neurotransmitter. Die Reaktionsfähigkeit des Cannabinoid-Rezeptors ist dynamisch und erzeugt je nach Region, in der er exprimiert wird, unterschiedliche physiologischen Effekte. Einige Implikationen für Cannabis als potentiellen Kandidaten zur Behandlung von neurologischen, neurodegenerativen und psychiatrischen Erkrankungen werden hier vorgestellt.

Als das Zentralnervensystem (ZNS) bezeichnet man die im Gehirn und Rückenmark gelegenen Nervenstrukturen, welche die aus der Peripherie einlaufenden sensorischen Reize verrechnen. Zudem ist das ZNS Sitz der Kontrolle der willkürlichen Motorik und der Ort des unbewussten und bewussten Denkens (Kognition und Emotion). Das Nervengewebe des ZNS wird aufgrund seines makroskopischen Aspekts im Organschnitt grob in weiße Substanz und graue Substanz unterteilt. Die graue Substanz liegt im Gehirn außen, im Rückenmark innen. Sie besteht vorwiegend aus den Zellkörpern der Neurone. Die weiße Substanz besteht überwiegend aus den (mit Glia-Zellen myelinisierten) Nervenzellfortsätzen (Axone), also den zwischen den Nervenzellen verlaufenden Leitungsbahnen.

Vom ZNS topografisch abgegrenzt liegt das periphere Nervensystem (PNS). Das PNS liegt außerhalb des Schädels und des Wirbelkanals. Es wird zum größten Teil durch die Hirnnerven und die Spinalnerven gebildet und verbindet das ZNS mit den Effektor-Organen. Das periphere Nervensystem lässt weiter unterteilen in das somatische Nervensystem (willkürliches Nervensystem; steuert die Skelettmuskulatur) und das vegetative /autonome Nervensystem (unwillkürliches Nervensystem; kontrolliert Vitalfunktionen wie Atmung, Verdauung, Stoffwechsel, Sexualorgane sowie Reflexe). Das vegetative Nervensystem besteht aus den zwei antagonistisch zueinander arbeitenden Systemen, dem Sympathikus (versetzt den Körper in erhöhte Leistungsbereitschaft, Abbau von Energiereserven, „fight or flight“) und dem Parasympathikus (dient der Regeneration des Organismus, Aufbau von Energiereserven, „rest and digest“) sowie dem enterischen Nervensystem (ENS; „Bauchgehirn“, durchzieht den gesamten Verdauungstrakt.1

Die Hauptfunktion des Endocannabinoidsystems besteht in der Hemmung der Freisetzung anderer Neurotransmitter (siehe Tabelle 1) Vom Zellkörper eines Neurons werden Reize als Aktionspotentiale entlang des Axons zu den Synapsenendknöpfchen übertragen. Präsynaptische Neurotransmitter werden in den synaptischen Spalt sezerniert und stimulieren dort postsynaptische Rezeptoren. Die eingehenden Reize / Stimulationen (von verschiedenen Neuronen) verrechnet das nachfolgende Neuron und „entscheidet“ daraufhin, ob es ebenso ein Aktionspotential generiert, welches dann entlang seines Axons übertragen wird. Durch postsynaptische Depolarisation oder Neurotransmitter-Signalwege werden Endocannabinoide „on demand“ hergestellt und postsynaptisch freigesetzt. Sie diffundieren über die Synapse, um an präsynaptische CB1-Rezeptoren zu binden. Diese hemmen die weitere Freisetzung des Neurotransmitters.

Neurotransmitter Entsprechende Störung
Erregende Aminosäuren
Glutamat Epilepsie, Nervenzelltod bei Ischämie und Hypoxie (Schlaganfall, Schädel-Hirn­Trauma, Schädigung durch Nervengas)
Hemmende Aminosäuren
GABA (Gamma-Amino-Buttersäure) Störungen der Funktion des Rückenmarks, Epilepsie
Glycin Hyperekplexie und andere Syndrome mit erhöhter Schreckhaftigkeit
Monoamine
Noradrenalin Autonome Homöostase, Hormone, Depressionen
Serotonin Depressionen, Angst, Migräne, Erbrechen
Dopamin Morbus Parkinson, Schizophrenie, Erbrechen, Epiphysenhormone, Drogenab­hängigkeit
Acetylcholin Neuromuskuläre Störungen, autonome Homöostase (Herzfrequenz, Blutdruck), Demenz, Parkinsonismus, Epilepsie, Schlaf-Wach-Rhythmus
Neuropeptide (Endorphine, Enkephaline) Schmerzen, Bewegung, neurale Entwicklung, Angst
Tab. 1 Neurotransmitterfunktionen unter Kontrolle des Endocannabinoidsystems. Nach Baker et al., 2003 (Tabelle adaptiert aus "Cannabis Verordnungshilfe für Ärzte. Grotenhermen Häußermann")

Im ZNS ist CB1 der bei weitem häufigste G-Protein-gekoppelte Endocannabinoid-Rezeptor. Er wird darüber hinaus auch auf Neuronen des peripheren Nervensystems und anderen Zelltypen exprimiert. Daneben sind zumindest noch CB2, GPR55 und Vanilloid-Rezeptoren zu nennen. CB1 ist negativ an Adenylatcyclase gekoppelt und ist entweder negativ oder positiv mit selektiven Ionenkanälen assoziiert. CB1 wird vor allem in den Basalganglien, im Kleinhirn und im limbischen System / Hippocampus exprimiert, was die bekannten Wirkungen von Cannabis auf das emotionale Empfinden, die motorische Koordination und die Kurzzeitgedächtnisverarbeitung erklärt (siehe Abb. 1). In ähnlicher Weise wird CB1 in hohen Konzentrationen in den dorsalen primär afferenten Rückenmarksregionen exprimiert, die wichtig für die Schmerzweiterleitung sind, während es in niedrigen Konzentrationen im Hirnstamm exprimiert wird, welcher viele vitale Funktionen steuert. Die Reaktionsfähigkeit des Rezeptors ist dynamisch und erzeugt je nach Region, in der er exprimiert wird, unterschiedliche Stimulationsgrade / physiologischen Effekte. Recht deutlich sind die bevorzugt parasympathetischen Effekte („rest and digest“) von Cannabis, welche unter anderem bei der Behandlung von Ess- oder metabolischen Störungen und ausgenutzt werden können3; es ist denkbar, dass diese auf einer Hemmung der HPA-Stressachse beruhen.4

 

Abb. 1 (adaptiert aus Baker et al., 20035)

Die CB1-Expression im Gehirn variiert je nach Region. Die CB1-Konzentration ist in den Basalganglien, im Globus pallidus (GP) und in der Substantia Nigra (SN) am höchsten (Intensität des Grüns); mäßig im Kleinhirn (Cer), Hippocampus (H), Nucleus caudatus (C), Putamen (P), Hypothalamus (Hy) und Amygdala (Am); niedrig im Cortex; und sehr niedrig (grau) in der weißen Substanz.

Die hemmende Wirkung von Cannabis auf Gedächtnisbildung und Affekt, welche beispielsweise bei posttraumatischem Stress hilfreich sein kann, beruht wahrscheinlich auf CB1-Rezeptorstimulation im Hippocampus bzw. der Amygdala.6

Das dopaminerge System, welches für Bewegungsabläufe, Motivation, Konzentration und andere höheren kognitiven Funktionen wichtig ist, scheint auf mehreren Ebenen durch Cannabinoide moduliert zu werden7; CB1-Rezeptoren finden sich auf exzitatorischen glutamatergen und inhibitorischen GABAergen Neuronen, welche die Aktivität der Dopamin-Neurone regulieren. Dopaminerge Neurone können Endocannabinoide synthetisieren, die wiederum auf die (präsynaptischen) GABAergen und glutamatergen Neuronen zurückwirken und diese hemmen. Es ist wahrscheinlich, dass die beobachteten positiven klinischen Effekte einer Therapie mit medizinischem Cannabis z.B. bei ADHS, Depression und Parkinson aufgrund der Feinregulation der dopaminergen Systeme beruhen. Im peripheren Nervensystem fördert Dopamin die Durchblutung der Niere und moduliert die Darmaktivität.

Cannabinoid-Rezeptoren in den Basalganglien und dem Kleinhirn sind an der Modulation feinmotorischer Bewegungsabläufe beteiligt.

Eine verbesserte Kontrolle der Bewegungsabläufe durch THC ist bei neurologischen Erkrankungen wie dem Tourette Syndrom oder Chorea Huntington klinisch evident.

Auch epileptische Krampfanfälle sprechen sehr gut auf Cannabis-Medikamente an, hier scheint allerdings das nicht-Psychotrope Phytocannabinoid CBD als Wirkstoff zu bevorzugen zu sein. In klinische Studien wurde CBD zur Behandlung pharmakoresistenter Epilepsie sogar bei Kindern im Detail erforscht.8

Auch das körpereigene Opiat-System wird durch das Endocannabinoid-System moduliert, was vor allem bei der Behandlung von (neuropathischem) chronischen Schmerz bzw. Spastik eine Rolle spielt: Die Wirkungen von Cannabinoiden und Opiaten entfalten sich synergistisch, was dazu ausgenutzt werden kann, die Dosis der Opioid-Medikation zu verringern oder ganz auszuschleichen. Neben der objektiv messbaren Analgesie scheint Cannabis die individuelle emotionale Bewertung des Schmerzes positiv zu beeinflussen, was die Lebensqualität erhöht. 63% der Schmerzpatienten in einer 2018 erschienenen israelischen Studie schätzten die Wirksamkeit von Cannabis als moderat bis hoch ein, 56% berichteten von wenigen bis gar keinen Nebenwirkungen.9,10

Tumore (z.B. Gliome) und Autoimmunerkrankungen des Nervensystems (z.B. Multiple Sklerose) sowie neurodegenerative Erkrankungen (z.B. Morbus Alzheimer, ALS) sprechen im Tiermodell und in vitro ebenfalls auf Cannabinoid-Medizin an. Arzneimittelrechtlich zugelassen ist medizinisches Cannabis (bzw. der Wirkstoff THC) bei diesen Erkrankungen zur Verbesserung der Schmerzsymptomatik, Spastik und Kachexie; darüber hinaus sind wegen der antientzündlichen und neuroprotektiven Eigenschaften mehrerer sonstiger in Cannabis enthaltenen Cannabinoide (u.a. CBD, CBG und CBC) auch kurative Effekte erklärbar.8,11,12,13,14

Speziell im Fall von Demenz wurden experimentell bereits unterschiedliche Mechanismen identifiziert, wie THC und CBD aus Cannabis die Aggregation von Beta-Amyloid-Plaques im Gehirn, dem wichtigsten pathologischen Marker der Alzheimer-Krankheit, verhindern können.13,15,16

Es bleibt vor diesem Hintergrund zu wünschen, dass Neurowissenschaftler in Zukunft die erfolgsversprechenden Effekte des Endocannabinoidsystems und pflanzlicher Liganden bei Krankheiten des Nervensystems noch detaillierter erforschen, damit noch mehr Patienten vom therapeutischen Potential der nebenwirkungsarmen Cannabinoid-Medizin profitieren können.

[1] http://flexikon.doccheck.com/

[2] Cannabis: Arbeitshilfe für die Apotheke von Klaus Häußermann; Franjo Grotenhermen; Eva Milz beim ZVAB.com – ISBN 10: 3769269845 – ISBN 13

[3] Capasso A, Milano W, Cauli O. Changes in the Peripheral Endocannabinoid System as a Risk Factor for the Development of Eating Disorders. Endocrine, Metab Immune Disord – Drug Targets. 2018;18(4):325-332. doi:10.2174/1871530318666180213112406

[4] Micale V, Drago F. Endocannabinoid system, stress and HPA axis. Eur J Pharmacol. 2018;834:230-239. doi:10.1016/j.ejphar.2018.07.039

[5] Baker D, Pryce G, Giovannoni G, Thompson AJ. The therapeutic potential of cannabis. Lancet Neurol. 2003;2(5):291-298. doi:10.1016/S1474-4422(03)00381-8

[6] Principles of Neuropsychopharmacology; Chapter 17: Mind-altering drugs. Robert S. Feldman, Jerrold S. Meyer, Linda F. Quenzer. ISBN-10: 0878931759; ISBN-13: 978-0878931750

[7] http://profofpot.com/thc-effects-dopamine/

[8] Kogan NM, Mechoulam R. Cannabinoids in health and disease. Dialogues Clin Neurosci. 2007;9(4):413-430. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18286801. Accessed July 31, 2018.

[9] https://www.aerzteblatt.de/archiv/34138/Chronische-Schmerzen-Cannabis-verhindert-Schmerz-und-Spastik

[10] Sharon H, Goldway N, Goor-Aryeh I, Eisenberg E, Brill S. Personal experience and attitudes of pain medicine specialists in Israel regarding the medical use of cannabis for chronic pain. J Pain Res. 2018;11:1411-1419. doi:10.2147/JPR.S159852

[11] Gugliandolo A, Pollastro F, Grassi G, Bramanti P, Mazzon E. In Vitro Model of Neuroinflammation: Efficacy of Cannabigerol, a Non-psychotropic Cannabinoid. Int J Mol Sci. 2018;19(7):1992. doi:10.3390/ijms19071992

[12] Velasco G, Hernández-Tiedra S, Dávila D, Lorente M. The use of cannabinoids as anticancer agents. Prog Neuro-Psychopharmacology Biol Psychiatry. 2016. doi:10.1016/j.pnpbp.2015.05.010

[13] Di Marzo V, Stella N, Zimmer A. Endocannabinoid signalling and the deteriorating brain. Nat Rev Neurosci. 2015;16(1):30-42. doi:10.1038/nrn3876

[14] Alberti TB, Barbosa WLR, Vieira JLF, Raposo NRB, Dutra RC. (-)-β-Caryophyllene, a CB2 Receptor-Selective Phytocannabinoid, Suppresses Motor Paralysis and Neuroinflammation in a Murine Model of Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci. 2017;18(4). doi:10.3390/ijms18040691

[15] Eubanks LM, Rogers CJ, Beuscher AE, et al. A molecular link between the active component of marijuana and Alzheimer’s disease pathology. Mol Pharm. 2006;3(6):773-777. doi:10.1021/mp060066m

[16] Esposito G, Scuderi C, Savani C, et al. Cannabidiol in vivo blunts beta-amyloid induced neuroinflammation by suppressing IL-1beta and iNOS expression. Br J Pharmacol. 2007;151(8):1272-1279. doi:10.1038/sj.bjp.0707337