ECS & Verdauungstrakt

Cannabis wird seit Jahrtausenden zur Behandlung von Entzündungs- und Funktionsstörungen des Magen-Darm-Traktes eingesetzt. Diese Wirkungen beruhen unter anderem darauf, dass das Endocannabinoidsystem die Kommunikation zwischen Gehirn, Darm und Immunsystem reguliert. Cannabinoidrezeptoren sind reichhaltig in den Nervenzellen des peripheren Nervensystems (dem „Bauchgehirn“), auf Darmepithelzellen sowie Hormon-sezernierenden Zellen des Verdauungstraktes zu finden. Mutationen in dem Gen, welches für den CB1 Rezeptor kodiert, scheinen für einige Formen des Reizdarmsyndroms verantwortlich zu sein. Überdies beeinflusst die Zusammensetzung der Darmflora die Funktion des Endocannabinoidsystems.

Cannabis wird seit Jahrtausenden zur Behandlung von Entzündungs- und Funktionsstörungen des Magen-Darm-Trakts (u.a. Bauchschmerzen, Krämpfe, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen) eingesetzt. Doch was sind die möglichen physiologischen Grundlagen für die diversen positiven klinischen Effekte?

Das Wissen über das Endocannabinoidsystem (ECS) hat in den letzten Jahren exponentiell zugenommen. Seine regulatorische Rolle zur Homöostase der Hirn-Darm-Achse (engl.: Brain-Gut-Axis) – welche im engen gegenseitigen Austausch unter anderem mit der HPA-Stressachse steht – sowie sonstigen Prozessen der Darmpathophysiologie ist heute unumstritten. Die sowohl zentralen als auch dezentralen Wirkungen des ECS tragen wesentlich zur Regulierung der Motilität und Entzündungsgeschehen im Gastrointestinal-Trakt bei. Überdies ist das ECS als neuromodulatorisches System an der (zentralen) Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen sowie viszeralem Schmerzempfinden beteiligt.3

Viele Patienten mit chronischen viszeralen Schmerzen berichten, dass Stress ihre Symptome verschlimmert. Es gibt zunehmend Belege dafür, dass das ECS es vermag, die chronisch-stressbedingte viszerale Hyperalgesie positiv zu beeinflussen (Abb. 1). Es ist hinlänglich bekannt, dass chronischer Stress den Hormonstoffwechsel und damit auch grundlegend den Energiehaushalt des Körpers beeinflusst; der wichtigste physiologische Mechanismus hierfür ist offenbar die Stresshormonachse, die sogenannten HPA-Achse. Diese steuert die Freisetzung der Stresshormone Adrenalin, Noradrenalin und Cortisol und sekundär weitere endokrine Signale (u.a. Sexualhormone, Hormone der circadianen Rhythmik, Schilddrüsenhormone). Bei chronischem Stress befindet sich der Körper in dauerhafter Alarmbereitschaft, was aus der Sicht von Neuroendokrinologen viele schädliche physiologische Auswirkungen haben kann, z.B. reduzierte Immunfunktion, Bluthochdruck, Schlafstörungen, Depressionen, kognitive Störungen, katabole Verschiebung des Stoffwechsels, Veränderungen im Glukose-Haushalt oder sexuelle Dysfunktionen. Durch die dysregulierten hormonellen Regelkreise und die Begleiterkrankungen entsteht ein sich ständig verstärkender Teufelskreis.

Das Endocannabinoidsystem und Verdauungstrakt auf einer grafischen Abbildung dargestellt.
Abb. 1 (adaptiert aus Sharkey & Wiley, 20161)

Unter chronischen Stressbedingungen steigt der 2-AG- und AEA-Spiegel und die Enzyme COX-2 und FAAH des Endocannabinoid-Abbaus sinken in nozizeptiven Dorsal-Ganglion-Neuronen, welche den Dickdarm und das Becken innervieren. Gleichzeitig sinkt der CB1-Spiegel und es kommt zu einer Erhöhung der TRPV1-Expression und Phosphorylierung in nozizeptiven primäre afferenten Neuronen. Diese Effekte werden durch Kortikosteroide aus der HPA-Stressachse vermittelt.

Über sowohl zentrale als auch periphere Mechanismen beeinflusst das ECS auch den Appetit und die Nahrungsaufnahme und kann die Lipogenese und Fettakkumulation stimulieren.2

Aus Tiermodellen weiß die Wissenschaft, dass die G-Protein gekoppelten CB1 und CB2 Rezeptoren reichlich im Gastrointestinal-Trakt exprimiert sind, so zum Beispiel im enterischen Nervensystem („Bauchgehirn“) – exklusive der inhibitorischen Motorneurone – sowie im Epithel des Darmes, welches auch Zellen des Immunsystems enthält; CB1 Rezeptoren wurden darüber hinaus auf einigen enteroendokrinen Zellen nachgewiesen, so dass ein direkter Einfluss des ECS auf die Sekretion von Gewebshormonen des Verdauungstraktes wahrscheinlich ist.3

CNR1 Polymorphismen (dem Gen, welches für den CB1 Rezeptor kodiert) scheinen für einige Formen des Reizdarmsyndroms verantwortlich zu sein; auch hier wirkt sich chronischer Stress aus, indem das Gen epigenetisch reguliert wird.3 Speziell für die nicht-Psychotropen Phyto-Cannabinoide Cannabidiol (CBD) und Cannabigerol (CBG) konnten Wirkmechanismen zur Behandlung von Darmentzündungen aufgedeckt werden.4,5

Unter dem Begriff Mikrobiom versteht man die Gesamtheit von Mikroben, die den Körper des Menschen besiedeln. Ein erwachsener Mensch wird von etwa 100 Billionen Mikroben kolonisiert, welche vorwiegend im Magen-Darm-Trakt angesiedelt sind. Die Zusammensetzung des Mikrobioms scheint nicht nur generell auf den Energiehaushalt Einfluss zu nehmen und z.B. bei Übergewicht, Diabetes und sogar psychischen Erkrankungen eine maßgebliche Rolle zu spielen. Auch die Funktion des Endocannabinoid-Systems im Gastrointestinaltrakt hängt offenbar von der Zusammensetzung des Mikrobioms ab: Darmbakterien modulieren lokal den ECB Grundtonus, der wiederum die Darmpermeabilität und das Plasma-Lipopolysaccharid (LPS) reguliert und sich so auf Entzündungsgeschehen und allgemeine Stoffwechselfunktionen auswirkt.6,7

Die Stimulation hepatischer CB2 Rezeptoren zeigt positive Effekte bei Alkoholiker-Fettleber, Leberentzündung, Läsionen, Regeneration und Fibrose, CB1 Rezeptoren entfalten ihre Wirkung in der Pathogenese der alkoholischen und metabolischen Steatose, Leberfibrogenese oder auch Kreislaufversagen im Zusammenhang mit einer Zirrhose.8

Auch bösartige Tumore des Verdauungstraktes könnten in Zukunft mit Cannabinoiden therapiert werden.9,10,11

Es bleibt vor diesem Hintergrund zu wünschen, dass Wissenschaftler in Zukunft die erfolgsversprechenden Effekte des Endocannabinoidsystems und pflanzlicher Liganden bei Krankheiten des Verdauungstraktes noch detaillierter erforschen, damit noch mehr Patienten vom therapeutischen Potential der nebenwirkungsarmen Cannabinoid-Medizin profitieren können.

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[1] Sharkey KA, Wiley JW. The Role of the Endocannabinoid System in the Brain-Gut Axis. Gastroenterology. 2016;151(2):252-266. doi:10.1053/j.gastro.2016.04.015

[2] Di Marzo V, Matias I. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat Neurosci. 2005;8(5):585-589. doi:10.1038/nn1457

[3] Hong S, Zheng G, Wiley JW. Epigenetic regulation of genes that modulate chronic stress-induced visceral pain in the peripheral nervous system. Gastroenterology. 2015;148(1):148-157.e7. doi:10.1053/j.gastro.2014.09.032

[4] De Filippis D, Esposito G, Cirillo C, et al. Cannabidiol reduces intestinal inflammation through the control of neuroimmune axis. PLoS One. 2011;6(12):e28159. doi:10.1371/journal.pone.0028159

[5] Borrelli F, Fasolino I, Romano B, et al. Beneficial effect of the non-psychotropic plant cannabinoid cannabigerol on experimental inflammatory bowel disease. Biochem Pharmacol. 2013;85(9):1306-1316. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006295213000543

[6] Harsch IA, Konturek PC. The Role of Gut Microbiota in Obesity and Type 2 and Type 1 Diabetes Mellitus: New Insights into „Old“ Diseases. Med Sci (Basel, Switzerland). 2018;6(2). doi:10.3390/medsci6020032

[7] Muccioli GG, Naslain D, Bäckhed F, et al. The endocannabinoid system links gut microbiota to adipogenesis. Mol Syst Biol. 2010;6:392. doi:10.1038/msb.2010.46

[8] Mallat A, Teixeira-Clerc F, Deveaux V, Manin S, Lotersztajn S. The endocannabinoid system as a key mediator during liver diseases: new insights and therapeutic openings. Br J Pharmacol. 2011;163(7):1432-1440. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01397.x

[9] Vara D, Salazar M, Olea-Herrero N, Guzmán M, Velasco G, Díaz-Laviada I. Anti-tumoral action of cannabinoids on hepatocellular carcinoma: role of AMPK-dependent activation of autophagy. Cell Death Differ. 2011;18(7):1099-1111. doi:10.1038/cdd.2011.32

[10] Borrelli F, Pagano E, Romano B, et al. Colon carcinogenesis is inhibited by the TRPM8 antagonist cannabigerol, a Cannabis-derived non-psychotropic cannabinoid. Carcinogenesis. 2014;35(12):2787-2797. doi:10.1093/carcin/bgu205

[11] Ferro R, Adamska A, Lattanzio R, et al. GPR55 signalling promotes proliferation of pancreatic cancer cells and tumour growth in mice, and its inhibition increases effects of gemcitabine. Oncogene. July 2018:1. doi:10.1038/s41388-018-0390-1